不孕不育的治疗需规范 - 第三代试管婴儿/

时间：2017-05-23

　　女性不孕症占育龄妇女的10%～25%，且近年有增加的趋势，其病因复杂多样。许多不孕症患者虽经过子宫输卵管碘油造影(HSG)、内分泌检测、B超监测排卵等检查仍不能明确病因，从而不能更好地指导治疗。此就不孕症的诊治规范进行相关介绍。

　　一、不孕症诊断标准：

　　教科书定义：一对有正常性生活的配偶，同居没有避孕在两年后仍不怀孕。中医妇科丁志鸿

　　WHO 定义：一对有正常性生活的配偶，同居无避孕措施一年未孕(现多采用)。

　　二、不孕与不育：

　　(一)概念

　　不孕( infecundity or sterility )：指没有受孕能力，根本不能生育下一代或从未怀孕。

　　不育( infertility )：指实际上或临床上未能生育，生育下一代的能力受限。

　　(二)分类

　　原发性不孕症：该女性从未怀孕过。

　　继发性不孕症：该女性怀孕过，包括流产和异位妊娠，但不一定是同一配偶。

　　原发性不育症：该男性从未使任何女性怀孕过。

　　继发性不育症：该男性曾使女性怀孕过，但不一定是现配偶。

　　三、不孕症流行病学：

　　(一)发病率

　　美国 8.4% (1995);

　　北欧 8.4～21% (1994);

　　发展中国家 10～30% (1995);

　　重庆 8.4% (2006);

　　中国 10～15% (2007)。

　　(二)全球不孕症发病率增高的原因

　　1 .妇女社会地位的改变，婚姻和生育延迟;

　　2 .避孕方法的广泛采用;

　　3 .人工流产的失控;

　　4 .环境和生态问题的严峻(精子质量下降);

　　5 .经济条件的恶化 ( 贫富差距和医疗费用↑)。

　　四、不孕症的病因：

　　(一) 排卵原因

　　1 .类型

　　由排卵原因导致的不孕约占 25%～30% ，主要包括：卵巢早衰、多囊卵巢综合征、性腺发育不良、卵泡黄素化不破裂综合征、高泌乳素血征和垂体衰竭、黄体功能不足、低促性腺激素等。

　　2 .排卵障碍( WHO 分型)

　　Ⅰ型：内源性促性腺激素降低、内源性雌激素水平极低(低促性腺激素性腺发育不良);

　　Ⅱ型：促性腺激素相对正常或升高但有一定的内源性雌激素;

　　Ⅲ型：卵巢早衰(高促性腺激素性腺发育不良)。

　　(二)盆腔原因

　　由盆腔原因导致的不孕约占 30%～40% ，主要包括： 输卵管因素(不通，积水或梗阻);盆腔粘连;子宫内膜异位症;子宫因素(子宫肌瘤;子宫畸形)等。

　　(三)男性原因

　　由男性原因导致的不孕约占 25%～30% ，主要包括： 遗传性疾病(性染色体、常染色体异常);内分泌功能障碍(性腺、甲状腺、垂体、肾上腺);生殖器官感染(结核、附睾睾丸炎、前列腺炎);性功能障碍(阳痿、不射精、逆行射精);精索静脉曲张(中、重度)。

　　男性原因导致的精液改变，如少精症;弱精症;畸精症;无精症(梗阻性，生精障碍)。腮腺炎，隐睾症，重度泌尿系感染，睾丸创伤(射线，电磁波，化疗药物)等。

　　(四)免疫原因

　　由免疫原因导致的不孕约占 10%～20%;部分人只是受孕能力较弱;大部分人可能是与年龄有关;其他有抗精子抗体阳性、抗卵巢抗体阳性、内异症等，但现有的检查方法尚难对免疫与原因不明性不孕进行鉴别。

　　(五)不明原因

　　由不明原因导致的不孕约占 10%～20% 。

　　(六)生殖道或器官发育异常

　　由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕约占 0.1%～0.1% ，主要包括：女性生殖器官发育异常(外阴、阴道、子宫、输卵管和卵巢发育异常);男性生殖器官发育异常(阴茎、睾丸、尿道发育异常);两性畸形。

　　五、诊断:

　　(三)男性原因

　　由男性原因导致的不孕约占 25%～30% ，主要包括： 遗传性疾病(性染色体、常染色体异常);内分泌功能障碍(性腺、甲状腺、垂体、肾上腺);生殖器官感染(结核、附睾睾丸炎、前列腺炎);性功能障碍(阳痿、不射精、逆行射精);精索静脉曲张(中、重度)。

　　男性原因导致的精液改变，如少精症;弱精症;畸精症;无精症(梗阻性，生精障碍)。腮腺炎，隐睾症，重度泌尿系感染，睾丸创伤(射线，电磁波，化疗药物)等。

　　(四)免疫原因

　　由免疫原因导致的不孕约占 10%～20%;部分人只是受孕能力较弱;大部分人可能是与年龄有关;其他有抗精子抗体阳性、抗卵巢抗体阳性、内异症等，但现有的检查方法尚难对免疫与原因不明性不孕进行鉴别。

　　(五)不明原因

　　由不明原因导致的不孕约占 10%～20% 。

　　(六)生殖道或器官发育异常

　　由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕约占 0.1%～0.1% ，主要包括：女性生殖器官发育异常(外阴、阴道、子宫、输卵管和卵巢发育异常);男性生殖器官发育异常(阴茎、睾丸、尿道发育异常);两性畸形。

　　六、治疗

　　(一)排卵障碍的治疗

　　1 .一般治疗

　　( 1 )改变生活方式和节奏;

　　( 2 )舒缓精神紧张和心理压力;

　　( 3 )肥胖病人(PCOS)适当增加运动，减轻体重 10～15% 。

　　2 .持续性无排卵或 PCOS ——药物治疗

　　( 1 )诱导排卵促进怀孕：克罗米芬、芳香化酶抑制剂(来曲唑)、 HMG 、 SH 、 HCG ;

　　( 2 )胰岛素增敏剂：二甲双胍的使用;罗格列酮等其它剂型;

　　( 3 )降低雄激素：达英 -35 或其它避孕药、氨体舒通。

　　(二) 克罗米酚 (Chlomiphene，CC)

　　1 .CC 概述

　　( 1 )机制：在下丘脑和垂体，与 E2 竞争受体，但不发挥 E2生物学作用;

　　( 2 )方法：月经第 5 天起克罗米酚 50～150mg/ 日× 5 天;

　　( 3 )监测： BBT 或 B 超或周期 21 天时测定 P 明确是否排卵;

　　( 4 )效果：排卵率 70～75 %，妊娠率 20～30%。70% 妊娠在有效治疗的 3 个月内;

　　( 5 )副作用：颜面潮红、卵巢肿大、下腹隐痛、恶心。应特别注意 OHSS 的发生。

　　2 .排卵效果预测

　　( 1 )与卵巢 PCO 改变类型有关;

　　( 2 ) BMI ↑，反应性差;

　　( 3 )卵巢体积越大，卵泡数越多，反应越差;

　　( 4 )与LH、FSH、E1/E2、T、A、DHAS 值有关。

　　3 .妊娠率低的原因

　　( 1 ) 30 %发生 LUF;

　　( 2 )一部分病人内膜发育差﹤7mm;

　　( 3 )宫颈粘液稠;

　　( 4 )处理：月经第 9 天开始，补充戊酸雌二醇 1～2mg/ 日，连用28天。

　　4 .CC 抵抗的原因和定义

　　5 .HCG 的应用

　　( 1 )肌注 HCG 促排卵标准：至少一个卵泡直径大于17mm;

　　( 2 )不注射 HCG 的标准： 3 个或更多卵泡直径>16mm 及 / 或 4 个卵泡直径>14mm 或雌激素水平超过3000pmol/L;

　　( 3 )取消周期的标准：刺激第 8 天如多于 7 个卵泡直径>8mm。

　　6 .CC 抵抗治疗

　　( 1 )一级治疗

　　达英-35、二甲双胍、达英 -35+ 二甲双胍、来曲唑、 HMG 。

　　( 2 )二级治疗

　　lap 卵巢打孔术、小卵泡穿刺术、 IVM-ET 。

　　7 .CC 合并疗法

　　( 1 ) CC + HCG ：

　　优势卵泡径≥ 20mm， HCG5000～10000IU ，确认排卵后黄体支持： HCG 2000IU 1/3 日× 4 次。

　　( 2 ) CC +糖皮质激素疗法：(DHA ，DHAS )

　　机制：抑制肾上腺雄激素分泌，降低 LH/FSH ，改善正反馈机能;

　　适应证：单独 CC 无效，肾上腺性雄激素高的病人，DHA、DHAS↑

　　方法：月经第二天 “泼尼松龙” 5mg/ 日× 10～14 天;月经第 5 天 CC 100mg/日×5 天

　　CC+HMG：强力促排卵方法，慎用!

　　(三)芳香化酶抑制剂 - 来曲唑( letrozole )

　　1 .来曲唑概述

　　来曲唑为特异的、可逆的、非甾体类芳香化酶抑制剂。

　　促排卵机制：抑制雄烯二酮(A)和睾酮(T)向雌酮(E1)和雌二醇(E2)转换，促进卵泡发育。

　　方案：月经周期第 3～7 天， 2.5mg～5mg/ 日或月经周期第 3 天单次 20mg。

　　治疗时间：6 个月?

　　2 .来曲唑的优点

　　( 1 )几乎 100 %生物利用度;

　　( 2 )半衰期约 45 小时，经肝清除;

　　( 3 )无周围抗雌激素作用，对雌激素靶器官不会产生不利影响，不影响子宫内膜厚度、可改善内膜血流;

　　( 4 )单卵泡排卵、不增加多胎妊娠及 OHSS ;

　　( 5 )联合促性腺激素时减少 45～55 % FSH 用量;

　　( 6 )改善卵巢反应不良者促排卵效果及妊娠结局。

　　3 .来曲唑的副作用

　　( 1 )潮热;

　　( 2 )胃肠道反应(恶心、呕吐);

　　( 3 )腿抽筋。

　　健康生殖年龄妇女短期应用来曲唑诱导排卵是安全的。下丘脑、垂体、卵巢功能衰竭无排卵，无效!

　　4 .FSH / HMG + HCG

　　( 1 )低剂量方法：FSH / HMG，75IU/ 日，直至优势卵泡直径达18mm 时，肌注 HCG 6000～10000IU;

　　( 2 )渐减给药方法：月经第5 天开始，150IU～225IU，3 天后改75IU～150IU，优势卵泡≥18mm 时，肌注 HCG 6000～10000IU;

　　( 3 )脉冲给药方法：HMG150IU+0.8ml 生理盐水注入泵，50 μl/90 分妊娠率高，OHSS 低，但繁琐，难接受。

　　5 .IVF-ET 中的超促排卵方案

　　( 1 )黄体期长方案：月经前一周或黄体中期给GnRHa，10～14 天达到垂体降调节后给Gn。

　　( 2 )卵泡期长方案：月经第一天给GnRHa，15～18 天达到垂体降调节后给Gn，缺点：用药量大，难以避免起暴效应(flare up)负面影响。

　　临床上多采用长方案!

　　( 3 )短周期方案：月经周期第1天给 GnRHa ，持续至HCG日，月经周期第4天给 Gn ，适用于卵巢储备功能低下者;

　　( 4 )超短周期方案：于月经周期第2天给 GnRHa (短效)3～4天，月经周期第4天给 Gn 。

　　短周期方案妊娠率较低，临床较少采用!

　　6 .拮抗剂思则凯(Cetrotide)方案

　　早晨用药：自使用 Gn 进行卵巢刺激的第 5 或第 6 天(约在卵巢刺激开始后 96～120 小时)开始给药，持续整个促性腺激素治疗过程至诱发排卵的当日(包括诱发排卵当日)。

　　晚间用药：自使用 Gn 进行卵巢刺激的第 5 天(约在卵巢刺激开始后 96～108 小时)开始给药，持续整个促性腺激素治疗过程至诱发排卵的前一夜。

　　(四)持续性无排卵或 PCOS ——手术治疗

　　1 .腹腔镜下多囊卵巢打孔术— LOD ( laparoscopic ovarian drilling )

　　打孔→激光、电灼、穿刺

　　机制： LH 水平→术后 24 ～ 48 小时下降

　　LH 脉冲→振幅↓→睾酮和雄烯二酮浓度↓ →一过性抑制素浓度低下→ GnRH 试验反应正常→排卵

　　已有致卵巢功能低下报告，慎用!

　　LOD 技术要求：单极电凝， 40W 电凝，每侧卵巢打孔≤ 7 个，每个孔接触 2 秒，孔深 2～4mm ，电凝避开卵巢门(避免卵巢早衰)。

　　2 、卵巢契形切除术(已少采用)

　　(五)持续性无排卵或 PCOS ——助孕治疗

　　1 、诱导排卵+宫腔内人工授精;

　　2 、体外受精-胚胎移植。

　　(六)黄体支持

　　1 .黄体酮制剂：注射黄体酮 20～40mg / 日或阴道纳入黄体酮栓剂 400mg/ 日;

　　2 .HCG 制剂：肌肉注射 HCG 2000iu/ 隔日;

　　3 .其它孕激素制剂：口服达芙通 10mg，3/ 日。

　　(七)盆腔因素

　　1 .输卵管成形和造口术;

　　2 .输卵管积水切除术;

　　3 .盆腔粘连分离术;

　　4 .子宫内膜异位病灶烧灼术;

　　5 .卵巢囊肿剥除术;

　　6 .子宫肌瘤剜除术。

　　(八)免疫因素

　　1 .制定一个三个周期的治疗方案;

　　2 .抑制自身免疫性抗体的治疗：预防性应用阿司匹林和强的松、环孢霉素A等;

　　3 .主动免疫的治疗：丈夫或第三者淋巴细胞注射;

　　4 .被动免疫的治疗：怀孕后追加免疫球蛋白治疗;

　　5 .中医药的治疗：抗精子抗体阳性且滴度高可用抑抗汤等;

　　6 .孕激素(达芙通)的应用。

　　(九)子宫内膜异位症

　　1 .腹腔镜或开腹手术;

　　2 .药物治疗(内美通、GnRH 等);

　　3 .辅助生殖技术(ART)。

　　(十)不明原因不孕症

　　1 .诱导排卵+指导同房;

　　2 .诱导排卵+宫腔内人工授精;

　　3 .体外受精-胚胎移植。

　　(十一)男性不育的治疗

　　1 .轻度少精症、弱精症、畸精症：监测排卵+指导同房，诱发排卵+人工授精;

　　2 .中度少精症、弱精症、畸精症：体外受精-胚胎移植;

　　3 .重度少精症、弱精症、畸精症：单精子卵细胞质内注射;

　　4 .无精症(梗阻性)：附睾取精或睾丸取精 ICSI;

　　5 .无精症(生精障碍)： IVF-ET。

　　七、辅助生殖技术(ART)指征

　　(一)宫腔内人工授精

　　1 、男性因素：如少精、弱精、液化异常、性功能障碍;

　　2 、宫颈因素不育;

　　3 、生殖道畸形及心理因素导致性交不能等不育;

　　4 、免疫性不育;

　　5 、原因不明不育。

　　(二)体外受精-胚胎移植( IVF-ET )

　　1 、女方各种因素导致的配子运输障碍;

　　2 、排卵障碍;

　　3 、子宫内膜异位症;

　　4 、男方少、弱精子症;

　　5 、不明原因的不育;

　　6 、免疫性不育。

　　(三)卵胞浆内单精子显微注射( ICSI )

　　1 、严重的少、弱、畸精子症;

　　2 、不可逆的梗阻性无精子症;

　　3 、生精功能障碍(非遗传缺陷所致);

　　4 、免疫性不育;

　　5 、IVF 失败;

　　6 、精子顶体异常;

　　7 、需行PGD。